有关张毅教授部分学术研究摘要(二)
作者:刘国雄   
2012-09-18 10:44

张毅对药物作用的“受体学说”情有独钟。他是我国最早系统地传播药物作用“受体学说”的药理学家之一。在他的许多著作中对药物作用的受体学说都进行过精辟的论述。他深入浅出、简明扼要地介绍了受体学说的由来和含意以及对受体机制的近代见解。这些著述对于医学生和药理学工作者了解药物作用的机制无疑具有十分重要的意义。药物作用的“受体学说”目前仍然是药理学最重要的基础理论。以下是他的受体学说著述的部分选录:

1、受体学说的由来。

药效动力学最根本的问题是研究药物作用的机制,分析药物作用的整个动力过程,弄清楚什么是原发作用(Primary action),什么是继发效应(Secondary effect),认识它们引起的生理、生化和结构变化的每一个细节。这样就有可能确切了解药物作用的全部过程,并为临床用药打下坚实可靠的理论基础。

现在一般公认,大多数药物是通过药物小分子与机体大分子即所谓“受体"相结合,才能发生作用。Langley于1905年根据烟碱与箭毒对骨胳肌作用的实验,进一步论证了1878年提出的“受体"假设,认为烟碱与“受体"结合,产生兴奋,箭毒与烟碱相互争夺这个受体,引起肌肉松弛。Ehrlich于1909年提出寄生虫体存在某种假想的特殊化学基团(如巯基),可和药物〈如砷化物〉结合,巯基可能为一个受体。这就初步提出了药物分子必须与机体某种化学分子即所谓受体相结合,才能发生作用的概念。Clark于1926年根据乙酰胆碱对蛙心作用的研究,提出降低50%心率的乙酰胆碱剂量的分子面积,只相当于心室肌细胞表面积的0.016%,从而认为象乙酰胆碱这样的药物并非作用于心肌细胞所有部分,而只是作用于一些特定的部位,也就是受体。他这一量-效关系研究的发现,为特异性受体的存在提供了重要的间接证据。

2、受体的含义。

受体(Receptor)一词是阐述激素、递质以及药物等作用的一个必不可少的概念,但对它的理化性质和生物作用还不太清楚,因而对它的含义往往有不同的理解。

由于药物可以作用于完全不同的组织或细胞成分,如酶、生物膜,以及模板分子而产生不同的效应,因而往往把所有和药物相互作用的蛋白质、核酸、酶和细胞膜等都称之为受体。但是药理学上一般所谓的受体是从狭义来说的,它必须表现下列特点:(1)具有高度的选择性。例如,肾上腺素对心肌具有明显作用,而对骨胳肌则作用极小,这一现象提示药物好比某种“化学信息",而受体好比“识别器"。只有那些装备有相应受体或“识别器”的组织或细胞,才能对周围环境中相应“信息”作出相应的反应。(2)具有高度化学结构的特异性。药物结构不同,作用强度和最大效能也随之而异。因而有所谓激动药(Agonist)和部分部分激动药(Partial agonist)之分。作用极强的激动药极小浓度如10-9~10-11M就能开始作用。(3)具有竞争性拮抗的药物(Competitive antagonist)。这种药物不能引起药物效应,但能与受体结合,从而能与相应的激动药产生竞争对抗。由此可见,所谓受体是具有高度特异性的。本文所说的受体主要是指这类受体而言。目前所知的受体种类很多,如胆碱、肾上腺素、组胺、胰岛素、高血糖素、雌激素、雄激素、皮质激素、阿片(吗啡)受体等。可分布在细胞膜上,也可分布在细胞内,它们都是细胞的一类特殊蛋白质分子。

3、受体作用学说。

药物与受体作用方式目前还不很了解。根据药理实验,特别是量-效关系,尤其是竞争性对抗的量-效关系的研究曾经提出了各种各样的学说,主要的有:

(1)占领学说 (Occupation theory): 认为药物作用的强度,跟药物占领的受体的数目成正比,也就是说,药物与受体的相互作用也服从于质量作用定律。药物占领受体的数量决定于受体周围的药物浓度以及单位容积内受体的总数。当被占领的受体数量增多时,药物效应也跟着加强。当全部受体都被占领时,药物效应就达到高峰。但占领学说仅适用于那些所谓激动药。这些药物在一定剂量下,可以产生相同的最大效应。至于那些部分激动药,即使剂量无限加大,也不能达到激动药那样的最大效应。说明药物效应并不完全服从于质量作用定律。为了解释这个问题, Ariens 与Stephensen 提出,一个药物要引起生物效应,不仅需要结构上的互补特性和亲和力(Affinity)使它能与受体结合,而且还必须有另一种特性,即所谓内在活性(Intrinsic activity)或效能(Efficacy)。按照这个学说,激动药与拮抗药都对受体有亲和力,这种亲和力使它们与受体结合,但是只有激动药才具有内在活性或效能可以激活受体引起生物效应。而部分激动药的内在活性较小,拮抗药则没有内在活性。

(2)速率学说(Rate theory): 认为药物的作用不是依靠受体占领的数目,而是和药物-受体结合与解离的速度成正比。例如,激动药一般作用较快而短,拮抗药作用则较慢而长。前者结合与解离较快,而后者则较慢。

(3)变构学说(Allosteric theory):认为不论有无药物存在,受体本身就有两种构像状态,即无活性的静息型和有活性的活动型。激动药对活动型有极大的亲和力,因而具有最大的效能,而拮抗药对活动型亲和力极小,因而不能引起生物效应。变构学说与占领学说主要不同之点是:①受体结构是可变的,而不是固定不变的;②药物与受体的关系不是以前所设想的锁与钥匙的关系,而是在药物影响下,受体构像可以改变使与药物相适应,产生所谓诱导契合(Induced fit),③受体之间可以相互影响,而不是互不相关。三种学说各有不同,但都有一个根本设想,即认为具有特殊结构的药物都是通过与特定受体相互作用,形成药物-受体复合物而起作用的,但都未能说明药物-受体复合物是怎样引起生物效应的。

4、受体机制的近代见解。

结构特异性的药物究竟是怎样通过受体而引起药物效应的呢?近年来,采用放射性配基结合的方法研究药物与受体的关系,在一定程度上提高了对这个问题的认识,并提出了下列模式,借以说明药物作用的主要步骤。

(1) 药物与受体的结合: 药物与受体的相互结合无疑是化学结构特异性药物作用的第一步,近年来采用了放射性配基结合的方法研究受体,进一步证明了这一点。具有高度放射比活性的同位素标记的特异性配基〈如激素、递质、药物等〉是当前研究受体的一个重要工具。例如,研究肾上腺素和阿片受体所用的氚标记的激动药和拮抗药,当其与相应的组织制备(如组织匀浆)相互作用时就会相互结合。由于具有高度的放射比活性,所以与受体结合之后,虽然受体只占细胞极小部分,但也可显示放射性。由于具有高度特异性,放射性配基主要与受体结合,而与其他物质的非特异性结合则很少。这种研究使有可能对受体进行定性、定位和定量的工作。不管怎样,特异性化学结构的药物与特异性受体的结合是毫无疑义的。

(2) 药物受体结合的继发性变化: 药物和受体结合后,对于细胞,如酶的活动、离子转运等等,到底起到什么作用,引起什么变化呢?在这方面还了解得很少。这里只举例说明下列两个问题。①受体本身的调节:放射性配基结合技术的应用,有可能进一步了解受体功能调节机制。例如,儿茶酚胺在控制它们自身的受体方面似乎有重要地位。初步证实,给青蛙注射儿茶酚胺类或用青蛙红细胞与儿茶酚胺在试管内一起孵育,就会引起膜上β肾上腺素受体数目的减少,同时,膜上对儿茶酚胺敏感的腺甙酸环化酶也会减少。反之,用6-羟基多巴胺(肾上腺素能神经化学切除剂)注射于大鼠脑室,脑内β肾上腺素受体就会明显增加,而脑组织切片内腺甙酸环化酶对儿茶酚胺的反应也见增加。②放大系统:生物活性物质一般作用极强,这表明少数活性物质的分子和它们的受体相互作用就能引起连锁反应,导致巨大的生物效应。例如几亿分之一当量的药物就能引起相应组织的强烈收缩,这就必须有一个放大系统。这种放大系统最简单的形式是药物对酶分子的激活,例如许多激素和药物都是激活腺甙酸环化酶的放大系统而发挥作用的。

上述事例说明药物作用至少有三个步骤,即(1)一定浓度的药物与特异受体部位结合,使受体活化,产生剌激;(2)剌激通过放大系统换能,达到效应器系统;(3)效应器系统出现相应的变化,产生效应。

5、受体的分离。

十多年前受体的研究几乎完全限于药理学的间接方法,虽然采用化学或物理方法进行鉴定、分离或提纯受体的尝试,但进展极慢,成果有限。直到60年代末期和70年代早期,研究进展大大加快,这是因为有了放射性配基的技术。而亚细胞成分的分离和提纯的方法也有了稳步的进展,所以在过去几年中,多种受体分离和定性的研究工作获得了很大进展。N-胆碱受体实际已经分离出来,这样,受体不仅是一个有用的概念,而且是一个可辨识的实体了。它所涉及和影响的学科领域越来越多,几乎包括了生物科学和医学科学的各个部门。

6、不作用于特异性受体的药物。

也不是说所有的药物都是和受体作用有关,例如,麻醉药、催眠药、乙醇等的生物活性就不取决于药物-受体的相互作用,而是决定于药物在细胞某种部位中的相对饱和度。化学上无关的药物可在同一相对饱和度时产生同样的效应,这种情况不象是特异性受体产生的作用。更大的可能性是药物在某种细胞部位达到某种饱和水平时,它们干扰了某种代谢功能。

几十年过去了,张毅教授关于“受体学说”的论述,至今仍属于经典之作。

(刘国雄教授根据相关文献整理)

参考文献:

1.张昌绍、张毅主编.药理学总论,第一卷。北京:人民卫生出版社,1964.

2.叶雨文、卞如濂主编、张毅主审及编写.基础药理学,杭州:浙江人民卫生出版社,1979.

3.杨藻宸、江明性主编、张毅、吕富华主审及编写.医用药理学,第二版.北京:人民卫生出版社,1982.

最后更新于:2012-09-18 10:54